Aumento da Expressão do receptor tipo Toll 4 pela angiotensina II contribui para a hipertensão e disfunção vascular através da produção de espécies reativas de oxigênio

Nome: PRISCILA ROSSI DE BATISTA
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 22/09/2014
Orientador:

Nomeordem decrescente Papel
DALTON VALENTIM VASSALLO Orientador

Banca:

Nomeordem decrescente Papel
ANA PAULA COUTO DAVEL Examinador Externo
DALTON VALENTIM VASSALLO Orientador
FAUSTO EDMUNDO LIMA PEREIRA Examinador Externo
LEONARDO DOS SANTOS Examinador Interno
VALERIO GARRONE BARAUNA Examinador Interno

Resumo: A hipertensão arterial é considerada um processo inflamatório crônico, sendo a imunidade adaptativa um importante mediador deste processo. O receptor tipo Toll 4 (TLR4), que desencadeia a imunidade inata, pode contribuir para o desenvolvimento de diversas doenças cardiovasculares, no entanto, pouco é conhecido sobre a participação deste receptor na hipertensão arterial. Objetivamos, assim, investigar se a ativação do TLR4 devido ao incremento do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) contribui para a hipertensão e para as alterações vasculares associadas. Para isso, utilizamos os seguintes grupos de ratos: Wistar e SHR controles; SHR losartan (losartan 15 mg / kg•dia); Wistar e SHR IgG (anticorpo IgG 2a não-específico, 1 μg / dia); SHR anti-TLR4 (anticorpo anti-TLR4, 1 μg / day). Utilizamos também células de músculo liso vascular (CMLVs) e segmentos de aorta de Wistar e SHRs controles. Os níveis de mRNA de TLR4 foram maiores tanto nos segmentos quanto nas CMLVs de aortas de SHRs comparados aos Wistar. O tratamento com losartan reduziu esses níveis em SHRs. O tratamento de SHRs com anti-TLR4: 1) reduziu a pressão arterial, a frequência cardíaca e a contração induzida por fenilefrina enquanto melhorou o prejuízo ao relaxamento induzido por acetilcolina em anéis de aorta; 2) aumentou a potenciação da contração à fenilefrina na ausência do endotélio; e 3) aboliu os efeitos inibitórios de tirón, apocinina e catalase sobre a resposta contrátil à fenilefrina, bem como aboliu os efeitos potenciadores desses fármacos sobre o relaxamento induzido por acetilcolina. Em CMLVs de SHR, angiotensina II aumentou os níveis de mRNA de TLR4 e losartan reduziu este aumento. CLI-095, inibidor de TLR4, reduziu o aumento de NOX-4, de atividade da NADPH oxidase, de produção de ânion superóxido, de expressão gênica e proteica de COX-2, e de migração e proliferação induzidos por angiotensina II. Em conclusão, a via de ativação do TLR4 pelo aumento da atividade do SRA está envolvida na hipertensão e, através da indução do estresse oxidativo, contribui para as alterações vasculares associadas a este processo patológico. Esses resultados sugerem que o TLR4 e a imunidade inata podem desempenhar um importante papel na hipertensão e em suas lesões associadas nos órgãos-alvo. Palavras-chave: Toll like receptor 4, disfunção endotelial, reatividade vascular.

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