Summary: As E-NTPDases pertencem a família das ectonucleotidases que são um grupo de enzimas que hidrolisam nucleotídios extracelulares nos seus respectivos nucleosídeos. Os nucleotídeos ATP, ADP, adenosina entre outros, são encontrados em todos os órgãos e sistemas dos animais, seus efeitos são produzidos através de mecanismos intracelulares e extracelulares. Estes efeitos são amplos, incluindo potente neurotransmissão no sistema nervoso central (Ralevic et al , 1998 e Burnstock, 2007), efeitos inotrópicos, cronotrópicos e arritimogênicos no miocárdio (Vassort, 2001), regulação nas respostas das células epiteliais (Schwiebert et al, 2003 e Bucheimer et al 2004) entre outros.
É importante destacar que o ATP extracelular pode exercer efeitos opostos dependendo de sua concentração, assim como do receptor onde irá atuar. No sistema vascular, por exemplo, quando liberado como neurotransmissor de nervos simpáticos, o ATP se liga ao receptor P2X (ionotrópico) das células do músculo liso, produzindo vasoconstricção e quando liberado pelas células endoteliais, como ocorre em situações de hipóxia, por exemplo, o ATP liga-se ao receptor P2Y (metabotrópico) desencadeando vasodilatação (Ralevic and Burnstock, 2003). Estes nucleotídios também são capazes de exercer outros efeitos no sistema vascular como: controle da proliferação de células endoteliais, arritimia, hipertrofia cardíaca e apoptose (Ralevic and Burnstock, 2003).
A adenosina é um nucleosídeo endógeno, com ações vasodilatadoras, presente em todas as células. É liberada tanto em condições fisiológicas quanto patológicas, tendo suas ações direcionadas para determinados órgãos e tecidos (Pelleg, 1993). Esse nucleosídeo está envolvido na modulação de várias funções fisiológicas (Shryock & Belardinelli, 1997; Hourani et al., 2001; Bolli, 2007), incluindo o tônus vascular (Ralevic & Burnstock.; 1998; Prentice et al.,1997).
Estudos mostram que adenosina induz relaxamento independente do endotélio no músculo liso vascular (Pearl, 1994). Por outro lado, alguns pesquisadores indicam que existem receptores de adenosina localizados nas células endoteliais que estão envolvidos neste processo (Iwamoto et al.; 1994). Aparentemente este nucleosídeo apresenta um importante papel na regulação do fluxo coronariano sendo essa regulação mediada por receptores acoplados a proteína Gs com subseqüente ativação da adenilato ciclase (Makujiina et al., 1992). A adenosina também é liberada no espaço extracelular sob condições de hipóxia ou isquemia associada a alterações no suplemento e demanda de oxigênio pelo miocárdio (Pellege, 1993). A importância dessas ações sobre o fluxo e a função vascular pode ser avaliada em várias condições de prejuízo circulatório, como por exemplo, a elevação, de até quatro vezes, da concentração de adenosina no sangue venoso mesentérico após uma breve oclusão arterial (Goto M et al.,1996). A resposta vascular a adenosina é mediada por quatro tipos de receptores, A1 , A2A , A2B e A3 . Após a interação deste nucleosídeo com seus receptor, os efeitos vasculares podem ser vasodilatadores ou vasoconstrictores, dependendo do subtipo e localização do receptor. Nas artérias coronárias, por exemplo, a vasodilatação é causada primariamente por receptores A2A (Belardinelli et al., 1998). Já o relaxamento produzido na aorta de camundongo é predominantemente via receptor A2B (Talukder et al, 2002). Aparentemente, existe uma co-expressão de receptores de subtipos diferentes tanto nos leitos vasculares da coronária quanto de aorta (Sato et al., 2001), sendo que estes estão localizados no músculo liso e também no endotélio vascular (Martin & Potts, 1994).
O mecanismo de ação após a ligação da adenosina ao seu receptor , não está completamente elucidado, sabe-se que esses receptores podem atuar de maneiras diferentes. Por exemplo, o receptor A2A é acoplado a proteína Gs estimulando a adenilato ciclase dando uma razoável suposição que o aumento da vasodilatação pode ser devido ao aumento dos níveis de AMPc no músculo liso. Já no endotélio vascular os receptores A1 e A2A, promovem a liberação de NO com conseqüente formação de GMPc (Hourani et al., 2001) e vasodilatação. O receptor A1 envolve a estimulação da PKC em artérias coronárias de porco (Marala & Mustafá, 1995). A ativação desse receptor em músculo liso de coelho sugere uma produção aumentada de 1,4,5 inositol trifosfato mostrando uma regulação negativa do tônus vascular (Abebe & Mustafá , 1998). Lynch et al em 2005 demonstrou uma possível dependência entre adenosina e a liberação de NO endotelial na vaso dilatação e Ray & Marshall, 2006 propôs os mecanismo pelos quais esses receptores liberam NO nas células endoteliais de aorta de ratos.
Portanto, as E-NTPDases e 5´-fosfonucleotidase são enzimas envolvidas na via de hidrólise dos nucleotídeos e conseqüente formação de adenosina.Os efeitos desses nucleotídeos são amplos, incluindo potente neurotransmissão no sistema nervoso central (Ralevic et al , 1998 e Burnstock, 2007), efeitos inotrópicos, cronotrópicos e arritimogênicos no miocárdio (Vassort, 2001), regulação nas respostas das células epiteliais (Schwiebert et al, 2003 e Bucheimer et al 2004) entre outros. Diante do exposto o objetivo deste trabalho será avaliar os efeitos dos nucleotídeos ATP, ADP e o nucleosídeo adenosina na reatividade vascular de ratos espontaneamente hipertensos visto que, dados na literatura demonstram a participação dos receptores purinérgicos envolvidos na hipertensão arterial (Burnstock, 2006). Como resultados espera-se mostrar a importância da participação desses nucleotídeos e nucleotídeos na regulação do tônus vascular, na hipertensão arterial.

Starting date: 01/05/2009
Deadline (months): 24

Participants:

Role	Name
Coordinator *	ALESSANDRA SIMAO PADILHA
Researcher *	IVANITA STEFANON
Student Master *	JHULI KELI ANGELI
Student Master *	THAIS DE OLIVEIRA FARIA BALDO
Vice coordinator *	DALTON VALENTIM VASSALLO